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【健康報】2018年2月_乳癌殺手中的神秘客 帶您解析「三陰性乳癌」

乳癌殺手中的神秘客

帶您解析「三陰性乳癌」

文 / 臺北醫學大學臺北癌症中心副院長暨附設醫院乳房醫學中心主任 杜世興

  您聽過乳癌中有所謂『三陰性乳癌(Triple-negativebreast cancer;TNBC)』?也讓乳癌女性聞之卻步的三陰性乳癌,到底是為甚麼?文中將為您揭開『三陰性乳癌』的神秘面紗。

◎甚麼是『三陰性乳癌』?

   所謂三陰性乳癌即癌組織病理化驗結果呈現雌激素受體陰性ER(-)、黃體素受體陰性PR(-) 及人類上皮生長受體第二對陰性HER2(-)。根據美國臨床腫瘤學會的指南定義ER<1%,PR<1%,HER2/0 或HER2/1+ 是為三陰性乳癌。它在診斷流程、治療上與ㄧ般乳癌原則雷同,惟臨床上病理特色、危險性、對化學藥物敏感性等與ㄧ般非三陰性乳癌有不同特點。

◎有何臨床特性?

   TNBC 約佔乳癌中15-20%, 其中10-20% 帶有BRCA 基因變異,反之乳癌與遺傳基因相關約佔5-10%,乳癌具BRCA 基因變異90% 是屬TNBC( 尤其BRCA1)。

   TNBC 通常好發於40 歲前年齡層,而且發病年齡在40 歲前預後比50 歲者差。因此TNBC 建議需確認BRCA 變異可能,尤其年齡層在60 歲前更要接受BRCA檢測。種族上非裔美國人比非非裔美國人有比較高罹患此亞型機會;也有多數大型研究發現停經前年齡層肥胖體型(BMI ≧ 30) 會增加得TNBC 機會。三陰性乳癌有下列特點( Ⅰ ) 發病年齡較輕( Ⅱ ) 細胞惡性度較高( Ⅲ )乳房腫瘤較大、容易淋巴結轉移( Ⅳ ) 表現 CK5/6 或CK17 基底細胞標記,帶有 BRCA1 基因突變者較多( Ⅴ )遠處轉移之時間較短,發病後死亡率較高,對此亞型治療難度較高,化學藥物是標準治療。

   好發轉移處所與非三陰性乳癌不同,非三陰性乳癌轉移處所最常見處依序為骨骼、肝臟、肺部,次之為腦部( 約10%);然而三陰性乳癌轉移處所常見依序為肺部、腦部、肝臟、骨骼( 約10%)。

◎如何治療三陰性型乳癌?

   在治療上,因為三陰性型乳癌既沒有 ER 、 PR 也沒有 HER2 接受體,所以病患對各類荷爾蒙治療藥物是無效的,當然抗HER2 的標靶藥物對這種乳癌也不會有效。所以目前治療三陰性乳癌的主要方法為化學治療,而一些新型的標靶治療藥物或是免疫療法則是未來的發展方向,至於手術與放射治療的部份則與其他類型的乳癌大同小異。

◎病理表現與預後關係為何?

   在三陰性乳癌中分析其免疫組織化學染色分有類基底細胞型(Basal like), 呈現CK5/6 陽性,EGFR 陽性,此型態之三陰性乳癌長期存活率比呈現CK5/6 陰性,EGFR 陰性的非類基底細胞型(Non-Basal like) 差。在TNBC 中80% 屬於類基底細胞型,約20% 屬於非類基底細胞型。不過當罹患TNBC 也不是每個人預後都很差,不要過於悲觀,須勇於積極治療。在復發分佈時間點上前三年( 尤其1-2 年) 是三陰性乳癌復發最常見的高峰期,但到了7-8 年後三陰性乳癌的復發比率反而比非三陰性乳癌來的低。在臨床上若在短期內就快速復發的三陰性乳癌預後極不好,意味著對先前所使用化學藥物產生抗藥性,發生轉移後平均5 年存活率不到30%。

 ◎ 術前輔助性化學治療(neoadjuvant chemotherapy)

   術前輔助性化學治療的對象不外乎①局部嚴重晚期乳癌( 含stage IIIA、IIIB) ②大於2 公分以上且/ 或淋巴腺轉移的HER2/ 陽性乳癌或三陰性乳癌③原需全切除但想爭取保留手術機會的乳癌。ㄧ般三陰性乳癌對化學治療反應較佳,如果術前化學治療反應不明顯則其預後不好,文獻證據顯示,TNBC 患者若是接受術前輔助性化學治療,但看不到病理完全反應(pathologic complete response, pCR) 者,高達1/3 病人會在3 年內遭受生命威脅,其不良預後可見ㄧ斑。TNBC 使用克鉑定(Carboplatin) 在術前輔助性化學治療的角色,由於臨床試驗結果顯示不一致的成效且缺乏長期存活率 資料分析,因此在目前不建議在術前例行使用克鉑定(Carboplatin) 於三陰性乳癌治療患者身上。

◎化學治療藥物的選擇

   不管是術前輔助性(neoadjuvant) 或術後輔助性(adjuvant) 化學治療,三陰性乳癌通常對化學治療反應率高於非三陰性乳癌,目前使用的小紅莓類藥物(doxorubicin、epirubicin 等) 及合併紫杉醇類藥物(taxanes,即 docetacel 及 paclitaxel)的處方,不僅在術前可達到比較高的病理完全反應的機會,術後也是標準的藥物選擇,能進一步改善病患的預後。

  對於發生復發轉移的三陰性乳癌會考慮使用鉑金類,如:克鉑定(Carboplatin) 或順鉑(Cisplatin)。Carboplatin 對於BRAC1/2 基因變異的TNBC 療效反應優於傳統常用的歐洲紫杉醇(Taxotere),對於不具BRAC1/2 基因變異的 TNBC 在產生復發後使用克鉑定(Carboplatin) 或者歐洲紫杉醇(Taxotere) 則療效雷同。

◎最新研發成效及臨床試驗的三陰性乳癌新藥

   BRCA 基因變異的三陰性乳癌對於柏金類及PARP1(Poly ADP-ribose polymerase ) 抑制劑療效佳。口服的PARP 抑制劑Olaparib 是最新一大突破的三陰性乳癌口服標靶治療藥物,Olaparib 是一種PARP(多聚ADP- 核糖聚合酶)抑制劑,可以阻斷參與修復受損DNA 的酶。通過阻斷這種酶,具有受損BRCA 基因的癌細胞內之DNA 就不太可能被修復,因而導致細胞死亡。當轉移性乳腺癌呈現HER2 陰性與BRCA 突變時,口服PARP抑製劑Olaparib( 奧拉帕尼) 比對於化療 顯著改善了疾病無惡化存活(7.0 個月比對於4.2 個月);該藥已被美國食品藥物管理局批准用於BRCA 突變的晚期卵巢癌 及乳癌。此外還有許多PARP 抑制劑,如:niraparib,talazoparib 也在進行臨床試驗中。

  TNBC 也常合併細胞程式死亡分子1 (Programmed cell Death-1;PD-1)、細胞程式死亡- 配體1 (Programmed cell Death-Ligand 1;PD-L1) 的表現,單用免疫療法藥物Pembrolizumab (Keynote-12 臨床試驗) 顯示有18.5% 晚 期TNBC 有療效,也有將免疫藥物( 如Pembrolizumab、Atezolizumab) 加上化學藥物合併使用的臨床試驗來驗證成效。

  TNBC 中也有少部分( 國外約11%,台灣人約20%)癌組織表現雄性素受體(Androgen receptor;AR),利用AR 拮抗劑Enzalutamide 約8% 患者表現療效反應。在2017 年底美國聖安東尼乳癌研討會(San Antonio Breast Cancer Symposium,SABCS) 中更發表對抗Trop-2 抗體藥物結合SN-38 payloads ( ㄧ種化學藥物) 的抗體靶向結合新藥Sacituzumab Govitecan 用於曾經接受過≧ 3 線治療的轉移性三陰性乳癌患者,呈現34% 的反應率;Sacituzumab govitecan 已經獲得美國FDA 的“突破性治療”(Breakthrough Therapy)指定用於以前治療失敗的轉移性三陰性乳腺癌患者,也加速在進行收案328 人的III 期臨床試驗,可望成為繼PARP 抑制劑後治療乳癌新發展的標靶藥物。

  三陰性乳癌基因亞型呈現多樣性型態,從2011 年至今,陸續有各種不同基因型態分法,何種分法不是重點,重要的想利用不同的基因型態給予有效的藥物選擇( 標靶治療),例如早期學者將TNBC 分成①基底細胞型1(Basal-like 1;BL1)、②基底細胞型2(Basal-like 2;BL2)、③免疫調節型(Immunomodulatory;IM)、④間質型(Mesenchymal;M)、⑤ 間質幹細胞型(Mesenchymalstem-like;MSL) 及⑥ 管腔雄激素受體型(Luminal androgen receptor;LAR) 。最近又有學者將之簡化分成⑦基底細胞型 (Basal-like)、⑧免疫增強型(Immuneenriched)、⑨間質型(Mesenchymal;M) 及⑩管腔雄激素受體型(Luminal androgen receptor;LAR) 等四種分型。

◎結語

   TNBC 是乳癌分子基因亞型分類中預後不好的亞型,化學治療是標準治療模式,目前並無能有效延長轉移性三陰性乳癌總存活率的標靶治療,醫界正積極朝新藥研發、新治療模式來增進對三陰性乳癌的療效。

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