九月 2nd, 2019

    乳癌分期2.0 ~ 基因檢測新紀元2019-09-03T09:56:12+00:00

    Project Description

    臨床上根據腫瘤大小 (T)、淋巴腺轉移狀態 (N)、 遠處轉移與否 (M) 的 TNM 分期源於 1959 年,長久來 一直是乳癌分期 ( 包括臨床、病理分期 ) 的主流,也得 以預測病人預後及作為治療的根據。然而,由於臨床、 實驗科學、轉譯醫學的進步,讓我們對乳癌的面像有更 清楚的認知與瞭解,如生物標記雌激素受體 (Estrogen Receptor;ER)、 黃 體 素 受 體 (Progesterone Receptor; PR)、 第 二 型 人 類 上 皮 細 胞 生 長 因 子 受 體 (Human Epidermal growth factor Receptor 2;HER-2),不僅扮演 著預後角色,同時也扮演著選擇有效藥物治療的角色; 上述生物標記的長足進步也使得乳房醫學界對乳癌的 治療已經跨出僅限於考量 TNM 的時代。美國癌症聯合 委 員 會 (American Joint Committee on Cancer;AJCC) 於 AJCC 第八版中將腫瘤惡性度、ER、PR、HER-2 及 基因檢驗結果結合了 TNM 分期法而將乳癌分期劃分有 ①解剖分期 (Anatomic Stage):主要基於 TNM 的臨床解 剖影響範圍為分期②臨床預後分期 (Clinical Prognostic Stage):基於理學檢查、影像檢查、切片結果而劃分。 由 TNM、腫瘤惡性級數、ER、PR、 HER-2 數據加以分 期③病理預後分期 (Pathological Prognostic Stage):適 用於以手術為第一時間治療方式的對象,分期根據有臨 床資訊、生物標記資料、手術切除檢體的發現。此分期 法比較適合使用於美國國度及高醫療水準國家,因為它 含括有基因檢測結果的要項。

    ◎美國癌症聯合委員會 (AJCC) 第八版主要有哪些資料的更新?

    1. 乳小葉原位癌(Lobular Carcinoma In Situ;LCIS不再歸類於原位乳癌(pTis),將LCIS視為良性疾病本質而不再歸分於T、N、M 分期。
    2. 皮膚上的衛星腫瘤結節(Satellite tumor nodules),如無皮膚潰瘍存在,則不視為T4b而以實際腫瘤大小為登錄。
    3. pM0不是具信效度的登錄,若有轉移處病理組織的確認才能登錄為pM1,否則就記錄為cM0(臨床無轉移)或cM1(臨床有轉移)。
    4. 完全病理反應(pCR)定義為無發現殘留侵襲病灶於乳腺、淋巴腺或淋巴血管中。
    5. 基因檢測並非必要登錄項目,雖然它可提供治療、預後資訊。
    6. 安可待基因檢測(Oncotype Dx)復發分數<11者無論其腫瘤大小 (T 期數 ) 歸類為 T1a-T1bN0M0。Oncotype Dx 檢測對象為腫瘤<5公分、荷爾蒙受體陽性、淋巴腺未轉移、HER-2 陰性。目前市面上常見基因檢測平台如:① Breast Cancer Index ② Endopredict③ Mammaprint ④ PAM-50(Prosigna) 等只要結果是低復發風險者也歸類為 T1a-T1bN0M0;此些多基因檢測對象者也如上述 Oncotype Dx 般,如果腫瘤 <5 公分、荷爾蒙體陽性、淋巴腺未轉移、HER-2 陰性,只要低復發風險分數者也歸類於T1a-T1bN0M0 的分期。結論為多基因檢測結果不管腫瘤大小,只要低復發風險分數者,因為其預後極佳,給予歸類於 T1a-T1bN0M0 的分期。惟上述多種基因檢測法中只有安可待基因檢測(Oncotype Dx)被第八版AJCC認定為第一級證據(Level 1 evidence)。

    ◎多基因檢測平台的臨床發展與應用
    雖然 T、N、M 分類法仍然是提供臨床預後的主流, 但是現今醫師必須將生物標記 (ER、PR、HER-2、Ki67、Grade) 及可能的話也把基因檢測結果共列為治療決 策。目前世界上仍然不乏存在許多國家無法將生物標記 進一步檢測更遑論基因檢測平台,因此 T、N、M 的基 本分期依然普遍適用於中低收入國家。

    傳統以病理為基礎的預後因子無法完全解釋乳癌長 期存活與臨床預後的差異,因此多基因預後標記的發展 可以補強病理報告之不足,乳癌基因檢測 ( 圖一 ) 可作 為乳癌預測預後及治療用途,部分檢測平台已經商品化 而且已列入重要國際學會的臨床指引,作為乳癌治療方 針的參考指南。

    過去十年藉由微陣列 (microarray) 晶片分析 乳 癌 基 因 表 現 的 進 展,目前依照特定基因轉錄體 表 現 的 型 態,將乳癌區分為管腔 A 型、管腔 B 型、類基 底型與 HER2 擴增型這四種分子亞型 ( 圖二 ) 各種亞型 有其治療建議及預後意義。

    • 安可待 (Oncotype DX)

    透過使用 21 個基因,並以 PCR 的方式來計算石蠟 包埋檢體中的基因表現量,分別於 2015、2018 年發表於新英格蘭醫學雜誌的 TAILORx 研究收案 10273 名乳癌病 人為 HR 陽性、HER2 陰性、淋巴腺無轉移者,次 分 組 分 析 顯 示復發評分值 (Recurrence Score ) 0-10 分屬低 復發風險者,若僅接受抗荷爾蒙治療而沒使用化學治療 經五年追蹤的結果,沒有發生遠端轉移超過 99%,總存 活率 98% ( 第一級證據 ),顯示低復發評分者可以避免 化學治療僅使用荷爾蒙治療就有極佳的五年存活率。
    Recurrence Score 11-25 分 者 ( 中 復 發 風 險 ) 被 隨 機分派化學治療 – 荷爾蒙治療及僅有荷爾蒙治療組, 結果僅用荷爾蒙治療組並不會比化學治療 – 荷爾蒙治 療組差。然而必須指出,對於 50 歲以下的年輕女性 Recurrence Score 在 16-25 之間者,化學治療可能會有所 幫助,值得慎思。Recurrence Score> 26分者(高復發風險) 須接受化學治療。
    綜合 TAILORx 研究結果指出,HR 陽性、HER2 陰性、 淋巴腺無轉移,可以避免化學治療約佔 70% 的病人。
    ● 不必接受化學治療的條件如下: 1) 年齡大於 50 歲且復發評分值為 11~25 2) 不管年齡,復發評分值為 0~10 3) 年齡小於 50 歲,復發評分值為 11~15
    ● 在 HR 陽性、HER2 陰性、淋巴腺無轉移病人中, 仍有 30%病人需要接受化學治療,條件如下: 1) 任何年齡復發評分值為 26~100 分 2) 50 歲或以下,復發評分值為 16~25 分

    • Mammaprint

    以微陣列技術 (microarray) 分析 70 個基因的表現,針對五年內的復發做風險評估,並區分為高低風險兩組;乳癌腫瘤屬於高風險,需要接受手術後的輔助化學
    治療,若是低風險,可避免不必要的化療。Mammaprint 有一個大型隨機試驗 MINDACT,對象為淋巴腺1-3顆轉移的病人。受試者同時以Adjuvant Online評估其臨床風險(C)與70-gene的基因表現檢測風險(G)。當C/G皆為低風險時就不需化學治療,當C/G皆為高風險時就要化學治療。但是當C與G分組不一致時(C高G低或C低G高)則隨機分派是否化學治療,若受試者為荷爾蒙受體陽性,則接受荷爾蒙輔以微陣列技術 (microarray) 分析 70 個基因的表現,針對五年內的復發做風險評估,並區分為高低風險兩組;乳癌腫瘤屬於高風險,需要接受手術後的輔助化學治療,若是低風險,可避免不必要的化療。Mammaprint 有一個大型隨機試驗MINDACT,對象為淋巴腺 1-3 顆轉移的病人。受試者同時以Adjuvant Online評估其臨床風險(C)與70-gene的基因表現檢測風險(G)。當C/G皆為低風險時就不需化學治療,當C/G皆為高風險時就要化學治療。但是當C與G分組不一致時(C高G低或C低G高 )則隨機分派是否化學治療,若受試者為荷爾蒙受體陽性,則接受荷爾蒙輔助治療。主要目的是看臨床風險高但基因檢測風險低的族群,共有644人沒有接受化療,五年後的無遠端
    轉移存活是94.7%。也因此在2017年美國臨床腫瘤醫學會(ASCO)發表 Mammaprint 的臨床應用指南更新 1)Mammaprint 試驗的結果可以被認為是對荷爾蒙受體陽性,HER2陰性,淋巴腺陰性乳腺癌患者的輔助全身化學治療的決定。2) Mammaprint 也可用於荷爾蒙受體陽性,HER2 陰性乳癌,但淋巴腺有 1-3 顆轉移的病人(具有高度復發臨床風險的女性)做為決定是否需要輔助化學治療的決策工具。

    • Endo-predict

    利用即時基因表現偵測技術 (Real-Time PCR),發展自ABCSG6/8臨床試驗(圖三),針對荷爾蒙受體陽性,HER2陰性且淋巴腺轉移1~3顆的族群,作為預測術後5-10年是否會遠端轉移的多基因表現檢測。EPScore大於5分或 EPclin Score(考慮腫瘤大小與淋巴轉移數目)大於3.3分就算高風險,否則就是低風險族群。
    Endo-predict 的好處為報告沒有中風險的分類而讓人會不知該進行何種輔助性治療 ? 另外可以在國內進行檢測試驗,報告能於 7 天內取得,有其便利性。不像前述幾種多基因標記都需要送出國外檢驗 (Oncotype Dx送美國,Mammaprint送荷蘭),對於掌握術後開始化學治療的黃金效期有其優勢。目前乳癌的多基因標記是可以加強分析危險分級及治療建議參考但並不能取代傳統的ER、PR 與 HER2 標記。